Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

Результаты исследования и их обсуждение Исходно диарейный синдром отмечен у 95% больных. На фоне проводимой терапии наблюдалась достоверная тенденция к нормализации стула во всех группах. К 5-му дню от начала лечения стул нормализовался у 33,3, 35,5 и 55,0% больных соответственно в 1, 2 и 3-й группах. В группах, получавших рабепразол , отмечена большая частота нормализации стула независимо от суточной дозы препарата.

Однако достоверных различий по частоте купирования диареи между анализируемыми группами к данному сроку не выявлено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших рабепразол и омепразол , стала достоверной ( р рабепразола в обеих выбранных суточных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенденция — частота редукции диарейного синдрома при дополнительном назначении рабепразола достигла 64,6—66,7%, тогда как в группе больных, получавших дополнительно к полиферментным препаратам омепразол , данный показатель не превысил 35%. Метеоризм исходно был отмечен у всех больных. На фоне проводимой терапии обнаруживалась достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах. Так, к 5-му дню от начала лечения метеоризм в 1, 2 и 3-й группах сохранялся у 30,0, 32,3 и 50% больных соответственно, а к 20-м суткам - у 26,6, 22,5 и 50,0%. В группах, получавших рабепразол , регистрировалась большая частота редукции метеоризма независимо от суточной дозы препарата.

Однако несмотря на кажущуюся разницу полученных данных, достоверных отличий по частоте купирования синдрома метеоризма между анализируемыми группами не отмечено на протяжении всего периода исследования, что, по-видимому, связано с небольшим количеством больных в группах.

Исходно на фоне заместительной ферментной терапии нейтральный жир в кале определялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах обнаружено достоверное снижение частоты стеатореи ( р стеатореи на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического исследования отмечено у 66,7, 74,2 и 30,0% больных с сохранением наметившейся тенденции к моменту окончания исследования. Как видно на рисунке, уже к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у пациентов, получавших в составе терапии рабепразол без дифференциально значимых различий в 1-й и 2-й группах. Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляющаяся, в частотности, снижением секреции бикарбонатов, характеризуется декомпенсацией механизмов ощелачивания в двенадцатиперстной кишке, даже у больных с нормальным уровнем кислотообразования в желудке. Прием полиферментных препаратов в энтеросолюбилыюй оболочке, защищающей минимикросферы креона в желудке, в данных условиях не всегда является адекватной мерой. С учетом ацидификации в двенадцатиперстной кишке растворение кислотозащитной оболочки большинства гранул полиферментного препарата происходит в проксимальных отделах тощей кишки, где не происходит имеющего место в двенадцатиперстной кишке адекватного повышения активности липазы желчными кислотами.

Нельзя исключить и тот факт, что в результате высвобождения части ферментов непосредственно в двенадцатиперстной кишке большинство последних инактивируется при рН При воздействии названных механизмов эндогенно синтезируемые ферменты в условиях первичного их дефицита также частично инактивируются при низких значениях рН в двенадцатиперстной кишке, что ведет к вторичной панкреатической недостаточности, еще более усугубляя первичную внешнесекреторную недостаточность ПЖ. Данный факт косвенно подтверждается отсутствием эффекта от повышения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализуется по указанным выше причинам, а антациды в силу механизма их действия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуоденальный рН . При дополнительном назначении ингибиторов протонной помпы отмечена редукция стеатореи , диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70°о больных, причем у части пациентов дозы ферментного препарата были уменьшены.

Достигнутые результаты также доказывают значимость ацидификации двенадцатиперстной кишки как одной из причин вторичной панкреатической недостаточности и частичной инактивации принимаемых полиферментных препаратов. Таким образом, весьма обоснованным является включение суточного мониторирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью, а введение антисекреторных препаратов в комплексную терапию больных ХП с внешнесекерторной недостаточностью — достаточно эффективным.

Следует остановиться на эффективности выбранных схем терапии, прослеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в составе терапии рабепразол , наблюдался наибольший клинический эффект, причем не зависящий от выбранных суточных доз препарата. То есть, рабепразол в суточной дозе 10 мг оказался либо одинаково эффективным, либо даже более эффективным, чем в дозе 20 мг. Хотя достоверных различий при проведенном анализе между группами, получавшими рабепразол в различных дозах, отмечено не было, выявленная тенденция представляется весьма интересной.

Конечно, полученные результаты трудно поддаются анализу вследствие небольшого количества больных в группах.

Требуется проведение дальнейших исследований, однако логичное объяснение представленным данным все же есть. Во-первых, большее число больных характеризовалось нормацидностью , что, по всей видимости, требует меньшей дозы аитисекреторного препарата для адекватного предотвращения ацидификации двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись условия для своевременного растворения наружной капсулы ферментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до поступления в двенадцатиперстную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отсутствует потребность в круглосуточном подавлении кислотообразования в желудке, поскольку холецистокинин-секретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболевания уже давно реализован и не имеет патогенетического значения. Кроме того, выраженное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению тем 11 о в желудочного кислотного протеолиза и вносит существенные помехи в многоконтурную роль соляной кислоты в регуляции гастродуоденопанкреатобилиарных функций.

Указанные положения могут быть в полной мере применены к относительно более низкой эффективности омепразола , применяемого в схемах терапии. Конечно же, обращает внимание существенная разница анализируемых показателей в группах, получавших омепразол и рабепразол . По-видимому, ведущим фактором является то, что омепразол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущественно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП имеются существенные изменения (индукция) этой системы.

Индукция цитохрома Р-450 при рассматриваемой патологии является защитным механизмом, однако последний может оказаться «вредным», если истощены запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесекреторной недостаточностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в условиях повышенного образования свободных радикалов при ХП может приводить к повреждению паренхимы ПЖ. Немаловажен и такой факт: применение блокаторов желудочной секреции у части больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, может быть достаточно длительным. С учетом относительной безопасности применения препаратом выбора является рабепразол . Опираясь на данные проведенных исследований, более физиологичной и эффективной представляется суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая утром.

Нельзя не отметить, что такая схема и более рациональна с точки зрения фармакоэкономики . Достаточно высокий процент (20—30%) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная копта минация тонкой кишки и билиарная дисфункция.